Peran PCSK9 dalam Pengendalian Kolesterol LDL

 PCSK9: "Kunci" yang Mengatur Kadar Kolesterol LDL

Untuk memahami terapi baru, kita harus memahami dulu peran PCSK9. Secara alami, hati kita memiliki reseptor (LDLR) yang bertugas "menangkap" kolesterol LDL dari darah untuk diurai. Normalnya, reseptor ini didaur ulang dan digunakan kembali.
Di sinilah PCSK9 berperan. Protein ini mengikat reseptor LDL (LDLR) dan mengarahkannya untuk dihancurkan di dalam sel hati, alih-alih didaur ulang. Akibatnya, jumlah reseptor di permukaan hati berkurang, sehingga kemampuan hati untuk membersihkan kolesterol LDL dari darah menurun, dan kadar LDL-C dalam darah pun meningkat.

Dari Genetika ke Terapi: Memanfaatkan Kelemahan Alamiah
Penelitian genetika mengungkap insight penting:

• Mutasi Gain-of-Function (GoF) pada gen PCSK9 membuat protein ini terlalu aktif, menyebabkan reseptor LDLR hancur lebih banyak dan kadar LDL-C menjadi sangat tinggi.

• Sebaliknya, individu dengan Mutasi Loss-of-Function (LoF) memiliki kadar PCSK9 yang rendah. Reseptor LDLR mereka lebih banyak dan aktif, sehingga kadar LDL-C mereka sangat rendah dan memiliki risiko penyakit jantung yang jauh lebih rendah, tanpa efek samping berarti dari kolesterol yang sangat rendah ini.
  Penemuan ini menjadikan PCSK9 sebagai target terapi yang ideal. Jika aktivitas PCSK9 bisa ditekan, maka jumlah reseptor LDLR akan meningkat, dan kadar LDL-C akan turun.

Evolusi Terapi Penurun LDL-C: Dari Statin ke Pendekatan Inovatif
Terapi awal seperti statin bekerja dengan meningkatkan jumlah reseptor LDLR di hati. Namun, respons pasien bervariasi dan banyak yang tidak mencapai target.
Terapi yang lebih spesifik kemudian dikembangkan:

1. Antibodi Monoklonal anti-PCSK9 (seperti Evolocumab & Alirocumab): Obat ini seperti "penjebak" yang menyuntikkan antibodi untuk mengikat dan menetralkan protein PCSK9 yang beredar di darah, mencegahnya menghancurkan reseptor LDLR. Efektif, tetapi membutuhkan suntikan setiap 2 atau 4 minggu.

2. Inclisiran: Terapi siRNA Pertama untuk Menurunkan LDL-C
   Inclisiran mewakili lompatan teknologi dengan pendekatan yang berbeda. Ia bukan menetralkan protein PCSK9 yang sudah ada, tetapi mencegah produksi protein PCSK9 itu sendiri di dalam sel hati.

Bagaimana Cara Kerja Inclisiran?
Inclisiran adalah molekul small-interfering RNA (siRNA) yang dirancang khusus:

• Delivery yang Cerdas: Inclisiran dikonjugasi dengan molekul GalNAc, yang bertindak seperti "kode pos" yang mengantarnya langsung ke sel hati.

• Memicu Mekanisme Alami (RNA Interference): Begitu masuk ke sel hati, Inclisiran memanfaatkan jalur alami sel yang disebut RNA interference (RNAi). Ia membimbing mesin seluler untuk secara spesifik mengenali dan menghancurkan mRNA (cetakan biru) yang digunakan untuk memproduksi protein PCSK9.

• Efek Jangka Panjang: Dengan berkurangnya "cetakan biru" PCSK9, produksi protein PCSK9 pun terhambat untuk waktu yang lama. Ini menjelaskan mengapa Inclisiran hanya membutuhkan suntikan dua kali setahun (setelah dosis awal dan pada bulan ketiga) untuk mempertahankan penurunan LDL-C yang stabil dan signifikan (bisa mencapai ~50%).

• Profil yang Menguntungkan: Inclisiran memiliki kemungkinan interaksi obat yang sangat rendah 

Kesimpulan
Pemahaman tentang pathway PCSK9 telah membuka era baru dalam terapi penurun lipid. Inclisiran, sebagai terapi siRNA pertama, menawarkan pendekatan yang inovatif dengan:

• Mekanisme kerja yang mendasar (mencegah produksi PCSK9).

• Efisiensi pengobatan yang tinggi (cukup dua kali setahun).

• Efektivitas yang terbukti dalam menurunkan LDL-C secara signifikan.

Kehadiran terapi seperti Inclisiran adalah harapan baru, terutama bagi pasien risiko sangat tinggi yang tidak mencapai target LDL-C dengan terapi konvensional, sehingga dapat membantu mengurangi risiko kejadian kardiovaskular di masa depan.

Tantangan Pengendalian Lipid pada Pasien Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Aterosklerotik (ASCVD)

 Target LDL-C Semakin Ketat: Semakin Rendah, Semakin Baik

Pedoman terbaru (ESC/EAS 2019, PERKI, LAI 2023) semakin agresif dalam menetapkan target LDL-C, terutama untuk pasien risiko sangat tinggi (seperti yang sudah mengalami ASCVD, penyakit ginjal kronis, atau diabetes dengan komplikasi).

• Target utama: <55 mg/dL disertai penurunan ≥50% dari kadar baseline.

• Untuk risiko ekstrem (misalnya, pasien yang mengalami kejadian kardiovaskular berulang dalam 2 tahun), target bisa lebih rendah lagi, yaitu <40 mg/dL.

Hubungan antara kadar LDL-C yang dicapai dan risiko kejadian kardiovaskular adalah linear dan kuat. Artinya, menurunkan LDL-C lebih rendah dari target yang disarankan sekalipun tetap memberikan manfaat tambahan dalam mencegah kejadian berulang.

Tantangan Utama: Kesenjangan Besar antara Pedoman dan Realita
Data dari studi SANTORINI di Eropa (2020-2021) mengungkap masalah yang juga sangat relevan:

1. Underestimasi Risiko: Dokter seringkali meremehkan risiko pasien. Studi menunjukkan 91% pasien sebenarnya masuk kategori risiko sangat tinggi, tetapi hanya 70.8% yang dinilai demikian oleh dokter.

2. Terapi yang Tidak Adekuat: Mayoritas pasien masih hanya menerima terapi statin tunggal (monoterapi). Akibatnya, hanya sebagian kecil pasien risiko tinggi dan sangat tinggi yang berhasil mencapai target LDL-C.

3. Hambatan Regulasi dan Biaya: Penggunaan obat penurun LDL-C non-statin yang poten seperti Penghambat PCSK9 (PCSK9i) masih dibatasi oleh faktor reimbursement dan pedoman lokal.

Solusi: Beralih ke Konsep "Terapi Penurun Lipid Intensif"
Mengingat keterbatasan peningkatan dosis statin (hanya memberi penurunan LDL-C tambahan ~6%), paradigma pengobatan perlu diubah:

• Dari "statin intensif" menuju "Terapi Penurun Lipid (LLT) Intensif".

• Terapi Kombinasi adalah kunci. Algoritma pengobatan ESC/EAS 2019 menganjurkan: mulailah dengan statin dosis tinggi, lalu tambahkan Ezetimibe jika target belum tercapai, dan jika masih belum memadai, pertimbangkan untuk menambahkan Penghambat PCSK9 (seperti alirocumab, evolocumab, atau inclisiran).

• Inclisiran, sebagai terapi siRNA pertama yang menurunkan LDL-C dengan mekanisme aksi yang inovatif, menawarkan pilihan baru dengan frekuensi pemberian yang jarang, berpotensi meningkatkan kepatuhan pasien.

Kesimpulan
Pengendalian lipid pada pasien ASCVD menghadapi tantangan multidimensi. Dibutuhkan pendekatan yang lebih agresif dan proaktif:

• Penilaian risiko yang akurat untuk mengidentifikasi pasien risiko sangat tinggi.

• Inisiasi terapi kombinasi lebih dini, tidak hanya mengandalkan statin tunggal.

• Mengatasi hambatan akses terhadap terapi terkini agar lebih terjangkau.

• Edukasi berkelanjutan bagi dokter dan pasien tentang pentingnya mencapai dan mempertahankan target LDL-C yang ketat.

Mengatasi Hambatan, Meningkatkan Standar: Strategi Optimalisasi Pengelolaan Lipid pada Pasien Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah (ASCVD)

 Mengapa LDL-C Sangat Penting?

Kolesterol LDL (Low-Density Lipoprotein) telah lama diakui sebagai salah satu faktor risiko utama yang dapat dimodifikasi untuk mencegah kejadian kardiovaskular berulang. Bukti selama 30 tahun terakhir menunjukkan hubungan yang kuat dan linear antara paparan kumulatif LDL-C sepanjang hidup seseorang dan peningkatan risiko serangan jantung, stroke, dan penyakit pembuluh darah lainnya. Semakin lama dan semakin tinggi kadar LDL-C, semakin besar "beban plak" yang menumpuk di pembuluh darah.

Target Pengobatan yang Semakin Ketat
Pedoman internasional terbaru dari PERKI, ESC/EAS, dan AHA/ACC sepakat untuk menetapkan target LDL-C yang lebih agresif, terutama bagi pasien risiko sangat tinggi (seperti yang sudah mengalami ASCVD, diabetes dengan komplikasi, atau penyakit ginjal berat). Target yang dianjurkan adalah:

• Penurunan LDL-C ≥50% dari kadar awal

• Mencapai kadar LDL-C <55 mg/dL (1.4 mmol/L)
  Bahkan, untuk pasien dengan risiko ekstrem, target bisa lebih rendah lagi, yaitu <40 mg/dL (1.0 mmol/L).

Tantangan dalam Pencapaian Target: Realita di Lapangan
Meskipun manfaat penurunan LDL-C sudah jelas, tantangan terbesar justru terletak pada implementasinya. Data dari studi DA VINCI dan PALM Registry mengungkap beberapa masalah kunci:

1. Tingkat Pencapaian Target yang Rendah: Hanya sekitar 33% pasien di Eropa yang berhasil mencapai target LDL-C menurut pedoman.

2. Ketidaksetiaan Pasien terhadap Terapi Statin: Sekitar 30-75% pasien menghentikan terapi statin dalam 1-2 tahun, dengan efek samping (terutama nyeri otot) sebagai alasan utama. Fenomena "efek nocebo" (efek samping yang dipengaruhi oleh ekspektasi negatif pasien) juga turut berkontribusi.

3. Kendala dari Tenaga Kesehatan: Kurangnya pemahaman mendalam tentang pedoman terbaru dan kekhawatiran akan efek samping obat intensitas tinggi menjadi hambatan dari sisi pemberi layanan kesehatan.

4. Faktor Biaya: Biaya pengobatan non-statin (seperti PCSK9 inhibitor) yang relatif tinggi dapat membatasi akses.

Situasi di Indonesia: Sebuah Panggilan untuk Tindakan
Data terkini menunjukkan situasi yang memprihatinkan di Indonesia: 96% pasien dengan penyakit jantung koroner (CHD) tidak mendapatkan tata laksana pencegahan sekunder yang sesuai dengan panduan dalam tahun pertama setelah rawat inap. Artinya, mayoritas pasien berisiko tinggi ini tidak mencapai target LDL-C yang ditetapkan (<55 mg/dL), meski sebagian besar sudah mengonsumsi obat penurun lipid.

Solusi dan Strategi Ke Depan
Untuk mengoptimalkan pengelolaan lipid pada pasien risiko sangat tinggi, diperlukan pendekatan kombinasi:

• Terapi Kombinasi: Menggandakan dosis statin hanya memberikan penurunan LDL-C tambahan sekitar 6%. Oleh karena itu, kombinasi statin dosis tinggi dengan obat lain seperti Ezetimibe, PCSK9 inhibitor (evolocumab, alirocumab, inclisiran), atau Bempedoic acid menjadi kunci untuk mencapai target yang ketat.

• Pendekatan Tim dan Edukasi: Edukasi berkelanjutan bagi tenaga kesehatan dan pasien mengenai pentingnya kepatuhan berobat dan keamanan terapi jangka panjang sangat penting untuk mengatasi hambatan psikologis dan persepsi negatif tentang statin.

• Individualisasi Terapi: Memilih regimen pengobatan yang tepat berdasarkan toleransi dan respons pasien.

Kesimpulan
Penurunan LDL-C yang intensif dan berkelanjutan adalah pilar fundamental dalam pencegahan sekunder ASCVD. Dengan memahami hambatan yang ada—mulai dari ketidakpatuhan pasien, keterbatasan pengetahuan, hingga tantangan biaya—serta menerapkan strategi terapi kombinasi yang agresif sesuai panduan.

Klasifikasi Hipertensi pada Kehamilan

Kalau membicarakan mengenai hipertensi pada kehamilan, yang selalu kita pikirkan adalah preeklampsi atau eklampsi. Ternyata ada juga klasifikasi hipertensi lainnya pada kehamilan. Ada beberapa klasifikasi yang dikeluarkan di berbagai negara. Tetapi klasifikasi yang direkomendasikan adalah klasifikasi oleh National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) Working Group on Hypertension in Pregnancy karena dapat digunakan dengan mudah dan praktis . Tujuan penting dalam klasifikasi ini adalah dapat digunakan untuk membedakan antara preeklampsia dan eklampsia dari kelainan hipertensi pada kehamilan yang lain karena baik preeklampsia maupun eklampsia mempunyai prognosis yang buruk pada morbiditas dan mortalitas ibu dan janin. Berikut ini adalah klasifikasinya :

Kriteria Hipertensi dalam Kehamilan

Hipertensi Kronik ·         Tekanan darah sistolik darah sistolik ≥ 140mmHg atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg didapatkan sebelum kehamilan atau sebelum 20 minggu usia kehamilan dan tidak termasuk pada penyakit trophoblastic gestasional, atau ·         Tekanan darah sistolik darah sistolik ≥ 140mmHg atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg didapatkan pada usia kehamilan > 20 minggu menetap 12 minggu postpartum ·         Diagnosis sulit ditegakkan pada trisemester pertama kehamilan dan umumnya didapatkan pada beberapa bulan setelah melahirkan.

Hipertensi Gestasional ·         Tekanan darah sistolik darah sistolik ≥ 140mmHg atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg didapatkan pertama kali pada usia kehamilan > 20 minggu ·         Tidak ada proteinuria maupun tanda dan gejala preeklampsia ·         Tekanan darah kembali normal pada 42 hari setelah post partum ·         Definisi ini meliputi wanita dengan sindroma preeklampsia tanpa disertai manifestasi proteinuria ·         Mempunyai resiko hipertensi pada kehamilan selanjutnya ·         Dapat berkembang menjadi preeklampsia maupun hipertensi berat.

Preeklampsia         Kriteria minimal ·         Tekanan darah sistolik darah sistolik ≥ 140mmHg atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg pada usia kehamilan > 20 minggu ·         Disertai proteinuria ≥ 300 mg / 24 jam atau ≥ +1 pada pemeriksaan urin sesaat dengan urin dipstik atau rasio protein : kreatinin urine ≥ 0.3 Kriteria tambahan yang memperkuat diagnosis ·         Tekanan darah ≥ 160/110 mmHg ·         Proteinuria 2.0 g/24 jam atau ≥ +2 pada pemeriksaan urin sesaat dengan urin dipstik. ·         Serum kreatinin > 1.2 mg/dl kecuali sudah didapatkan peningkatan serum kreatinin sebelumnya ·         Trombosit < 100.000/μl ·         Hemolisis mikroangiopati – peningkatan LDH ·         Peningkatan kadar serum transaminase – ALT atau AST ·         Nyeri kepala yang menetap atau gangguan cerebral maupun visual lainnya ·         Nyeri epigastrium yang menetap

Eklampsia ·         Kejang yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya pada wanita dengan preeklamsia

Hipertensi kronis superimpose preeklampsia ·         Wanita hipertensi dengan proteinuria ≥ 300 mg / 24 jam yang baru muncul dan tidak didapatkan sebelum usia kehamilan 20 minggu, atau ·         Peningkatan mendadak pada proteinuria dan tekanan darah atau jumlah trombosit < 100.000 /μl pada wanita dengan hipertensi dan proteinuria sebelum usia kehamilan 20 minggu.

Intinya adalah kapan hipertensi itu diketahui dan apakah terdapat proteinuri. 

Jika hipertensi diketahui sebelum usia kehamilan 20 minggu dan proteinuri negatif berarti hipertensi kronis.

Jika hipertensi diketahui sebelum usia kehamilan 20 minggu dan proteinuri positif  berarti hipertensi kronis superimposed preeklampsi. 

Jika hipertensi diketahui sesudah usia kehamilan 20 minggu dan proteinuri negatif berarti hipertensi gestasional.

Jika hipertensi diketahui sesudah usia kehamilan 20 minggu dan proteinuri positif bisa berarti preeklampsi atau eklampsi.

Perbandingan antara Joint National Committee (JNC) 7 dengan JNC 8

Metodologi :

JNC 7 : Non sistematis literatur review oleh komite ahli termasuk berbagai desain studi. Rekomendasi berdasarkan consensus

JNC 8 : Pertanyaan kritis dan kriteria ulasan didefinisikan oleh panel ahli dengan masukan dari tim metodologi. Tinjauan sistematis awal oleh methodologists berbasis bukti Randomized Clinical Trial (RCT). Peninjauan kembali dari bukti RCT dan rekomendasi oleh panelis menurut standar protocol.

Definisi

JNC 7 : definisi hipertensi dan pre hipertensi

JNC 8 : Definisi hipertensi dan prehipertensi tidak difokuskan, tapi ambang batas pengobatan farmakologis didefinisikan

Target  terapi

JNC 7 : tujuan pengobatan yang ditetapkan untuk hipertensi tanpa komplikasi dan untuk subset dengan berbagai kondisi komorbiditas (diabetes dan gagal ginjal kronis)

JNC 8 : Target perlakuan yang sama ditetapkan untuk semua populasi hipertensi kecuali bila terdapat bukti yang mendukung target tekanan darah yang berbeda untuk subpopulasi tertentu

Rekomendasi gaya hidup

JNV 7 : Modifikasi gaya hidup direkomendasikan berdasarkan tinjauan pustaka dan pendapat ahli

JNC 8 : Modifikasi gaya hidup yang direkomendasikan didukung Rekomendasi evidence based dari Kelompok Kerja gaya hidup

Terapi obat

JNC 7 : 5 kelas antihipertensi dapat digunakan sebagai terapi awal, tetapi direkomendasikan diuretik tipe thiazide sebagai terapi awal untuk sebagian besar pasien tanpa indikasi tertentu untuk kelas antihipertensi yang lain. Ditentukan kelas obat antihipertensi tertentu untuk pasien

dengan indikasi antara lain diabetes, gagal ginjal kronis, gagal jantung, infark miokard, stroke, dan kardiovaskuler risiko tinggi termasuk daftar tabel obat antihipertensi oral, nama dan rentang dosis yang biasa digunakan.

JNC 8 : Direkomendasikan seleksi antara 4 kelas obat tertentu (ACEI atau ARB, CCB atau diuretik) dan dosis berdasarkan bukti dari RCT. Direkomendasikan kelas obat tertentu berdasarkan penelaahan bukti

untuk subkelompok ras, gagal ginjal kronis  dan diabetes. Panelis membuat tabel obat dan dosis yang digunakan berdasarkan hasil uji coba.

Batasan topic

JNC 7 : Ditujukan beberapa masalah (metode pengukuran tekanan darah, komponen evaluasi pasien, hipertensi sekunder, kepatuhan rejimen, hipertensi resisten, dan hipertensi pada populasi khusus) berdasarkan kajian literatur dan pendapat ahli

JNC 8 : Ulasan Bukti RCT terhadap sejumlah pertanyaan, yang dinilai oleh panelis untuk menjadi prioritas tertinggi

Proses ulasan sebelum publikasi

JNC 7 : Diulas oleh National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee, sebuah koalisi dari 39 profesional, masyarakat, dan organisasi sukarela utama dan 7 lembaga federal

JNC 8 : Diulas oleh para ahli termasuk mereka yang berafiliasi dengan profesional dan organisasi publik dan badan-badan federal, tidak satupun mendapat sponsor dari suatu organisasi.

UPDATE! Klasifikasi Hipertensi Terbaru dari Joint National Committee ke-8 (JNC 8)

JNC 8  merupakan klasifikasi hipertensi terbaru dari Joint National Committee yang berpusat di Amerika Serikat sejak desember 2013. JNC 8 telah merilis panduan baru pada manajemen hipertensi orang dewasa terkait dengan penyakit kardiovaskuler :

Para penulis membentuk sembilan rekomendasi yang dibahas secara rinci bersama dengan bukti pendukung . Bukti diambil dari penelitian terkontrol secara acak dan diklasifikasikan menjadi :

A. rekomendasi kuat, dari evidence base terdapat banyak bukti penting yang menguntungkan

B. rekomendasi sedang, dari evidence base terdapat bukti yang menguntungkan

C. rekomendasi lemah, dari evidence base terdapat sedikit bukti yang menguntungkan

D. rekomendasi berlawanan, terbukti tidak menguntungkan dan merusak (harmful).

E. opini ahli

N. tidak direkomendasikan

Beberapa rekomendasi terbaru antara lain  :

1 . Pada pasien berusia ≥ 60 tahun , mulai pengobatan farmakologis pada tekanan darah sistolik ≥ 150mmHg atau diastolik ≥ 90mmHg dengan target terapi untuk sistolik < 150mmHg dan diastolik < 90mmHg . (Rekomendasi  Kuat-grade A)

2 . Pada pasien berusia < 60 tahun , mulai pengobatan farmakologis pada tekanan darah diastolik ≥ 90mmHg dengan target < 90mmHg . ( Untuk usia 30-59 tahun , Rekomendasi  kuat -Grade A; Untuk usia 18-29 tahun , Opini Ahli - kelas E )

3 . Pada pasien berusia < 60 tahun , mulai pengobatan farmakologis pada tekanan darah sistolik ≥ 140mmHg dengan target terapi < 140mmHg . ( Opini Ahli - kelas E )

4 . Pada pasien berusia ≥ 18 tahun dengan penyakit ginjal kronis , mulai pengobatan farmakologis pada tekanan darah sistolik ≥ 140mmHg atau diastolik ≥ 90mmHg dengan target terapi sistolik < 140mmHg dan diastolik < 90mmHg . ( Opini Ahli - kelas E )

5 . Pada pasien berusia ≥ 18 tahun dengan diabetes , mulai pengobatan farmakologis pada tekanan darah sistolik ≥ 140mmHg atau diastolik BP ≥ 90mmHg dengan target terapi untuk sistolik gol BP < 140mmHg dan diastolik gol BP < 90mmHg . ( Opini Ahli - kelas E )

6 . Pada populasi umum bukan kulit hitam, termasuk orang-orang dengan diabetes , pengobatan antihipertensi awal harus mencakup diuretik tipe thiazide, CCB , ACE inhibitor atauARB ( Rekomendasi sedang-Grade B ) Rekomendasi ini berbeda dengan JNC 7 yang mana panel merekomendasikan diuretik tipe thiazide sebagai terapi awal untuk sebagian besar pasien .

7 . Pada populasi umum kulit hitam , termasuk orang-orang dengan diabetes , pengobatan antihipertensi awal harus mencakup diuretic  tipe thiazide atau CCB . ( Untuk penduduk kulit hitam umum : Rekomendasi Sedang - Grade B , untuk pasien hitam dengan diabetes : Rekomendasi lemah-Grade C)

8 . Pada penduduk usia ≥ 18 tahun dengan penyakit ginjal kronis , pengobatan awal atau tambahan antihipertensi harus mencakup ACE inhibitor atau ARB untuk meningkatkan outcome ginjal . (Rekomendasi sedang -Grade B )

9 . Jika target tekanan darah tidak tercapai dalam waktu satu bulan pengobatan, tiingkatkan dosis obat awal atau menambahkan obat kedua dari salah satu kelas dalam Rekomendasi 6 . Jika target tekanan darah  tidak dapat dicapai dengan dua obat , tambahkan dan titrasi obat ketiga dari daftar yang tersedia. Jangan gunakan ACEI dan ARB bersama-sama pada pasien yang sama . Jika target tekanan darah tidak dapat dicapai hanya dengan menggunakan obat-obatan dalam Rekomendasi 6 karena kontraindikasi atau kebutuhan untuk menggunakan lebih dari 3 obat untuk mencapai target tekanan darah, maka obat antihipertensi dari kelas lain dapat digunakan . (Opini Ahli - kelas E )

Daftar singkatan :

ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor

ARB=  angiotensin receptor blocker

CCB = calcium channel blocker

Untuk mengetahui klasifikasi JNC 7 dapat dilihat disini
Untuk mengetahui perbedaan apa saja dari JNC 7 dan JNC 8 dapat dilihat disini

Hipertensi Resisten

 Hipertensi Resisten adalah tekanan darah yang berada di atas target terapi walaupun telah menggunakan tiga jenis obat anti hipertensi dari golongan yang berbeda yang salah satunya adalah diuretik dan semua obat telah diberikan dalam dosis yang optimal. Hipertensi resisten juga meliputi penderita dengan tekanan darah yang terkontrol dengan penggunaan lebih dari 3 obat antihipertensi.

Prevalensi hipertensi resisten belum diketahui dengan pasti, namun diperkirakan mengenai 5-30% dari keseluruhan penderita hipertensi. Penderita dengan hipertensi resisten memiliki peningkatan risiko terjadinya stroke, aneurisma aorta, infark miokard, gagal jantung kongestif dan kegagalan ginjal dibandingkan dengan penderita hipertensi lainnya.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya hipertensi resisten

Sejumlah faktor dikaitkan terhadap terjadinya hipetensi resisten antara lain :

Faktor Genetik

Pada hipetensi resisten terdapat varian gen 2β dan γ ENaC (epithelial sodium channel) secara signifikan lebih sering dijumpai dibandingkan dengan penderita normotensi. Selain itu enzim CYP3A5 (11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2) yang berperan pada metabolisme kortisol dan kortikosteron dikaitkan dengan ras Amerika-Afrika dengan hipertensi yang sulit mencapai target tekanan darah.

Faktor Gaya Hidup

Obesitas

Mekanisme hipertensi akibat obesitas cukup kompleks meliputi gangguan ekskresi natrium, peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis dan aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron.

Konsumsi Alkohol

Dalam suatu analisis cross-sectional pada penderita dewasa dengan ras Cina yang mengkonsumsi > 30 gelas akohol seminggu, risiko terjadinya hipertensi meningkat dari 12 menjadi 14%.

Faktor terkait Retensi Cairan

Retensi cairan dan status volume yang berlebih akibat kelainan pada ginjal dan terapi diuretika yang tidak adekuat dapat menyebabkan hipertensi resisten.

Penyebab terkait Obat-obatan

Beberapa agen farmakologis seperti nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), aspirin dan asetaminofen dapat meningkatkan tekanan darah dan berkontribusi terhadap resistensi terapi. Obat-obatan lainnya yang dapat memperburuk kontrol tekanan darah meliputi agen simpatomimetik seperti dekongestan dan berbagai pil diet, siklosporin, takrolimus, amphetamine-like stimulants, modafinil, kontrasepsi hormonal dan steroid.

Penyebab Sekunder

Obstructive Sleep Apnea (OSA)

OSA yang tidak diterapi berkaitan erat dengan terjadinya hipertensi. hipoksemia yang intermiten dan/atau peningkatan resistensi jalan napas bagian atas terkait OSA menginduksi peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis yang akan meningkatkan tekanan darah melalui peningkatan curah jantung dan resistensi perifer serta peningkatan retensi cairan.

Aldosteronisme Primer

Aldosteronisme primer cukup sering pada penderita hipertensi resisten dengan prevalensi sekitar 20%.

Feokromositoma

Terjadi peningkatan dan derajat variabilitas tekanan darah berhubungan dengan kadar sekresi norepinefrin oleh feokromositoma

Sindroma Cushing

Hipertensi terjadi pada 70 hingga 90% penderita dengan sindroma Cushing. Mekanisme utama terjadinya hipertensi pada sindroma Cushing adalah stimulasi yang berlebihan dari reseptor mineralokortikoid nonselektif oleh kortisol.

Kelainan Parenkim Ginjal

Resistensi terapi pada penderita dengan gagal ginjal dikaitkan dengan peningkatan retensi cairan dan natrium serta ekspansi volume intravaskular.

Stenosis Arteri Renalis

Lebih dari 90% stenosis arteri renalis merupakan akibat dari aterosklerosis.

Diabetes Melitus

Efek patofisiologis terkait insulin resisten yang dapat berkontribusi terhadap perburukan hipertensi meliputi peningkatan saraf simpatis, proliferasi sel otot polos vaskular dan peningkatan retensi natrium. 

Terapi

Terapi ditujukan pada identifikasi dan mengembalikan faktor pola hidup terkait resistensi terapi, diagnosis yang akurat, dan terapi yang tepat terhadap penyebab sekunder hipertensi serta penggunaan regimen multi-drug yang efektif .

Terapi non farmakologi :

 Perbaikan pola hidup meliputi penurunan berat badan, olahraga yang teratur, diet tinggi serat, rendah lemak, rendah garam, dan pembatasan asupan alkohol harus dilakukan. Obat-obatan yang berpotensi menyebabkan resistensi terapi harus dihindari.

Terapi penyebab sekunder

Optimalisasi Ketaatan Penderita

Ketaatan terapi menurun bila jumlah obat yang harus dikonsumsi semakin banyak, jadual dan dosisnya rumit, serta harganya mahal. Regimen yang diresepkan harus sesederhana mungkin mencakup penggunaan kombinasi obat dengan durasi kerja panjang untuk menurunkan jumlah pil yang diresepkan dan memungkinkan jadual yang sederhana.

Terapi Farmakologis

Terapi Diuretika

Pada kebanyakan penderita penggunaan diuretika tiazide durasi kerja panjang dapat sangat efektif. Pada penderita dengan gagal ginjal,  furosemid dapat bermanfaat dalam kontrol volume dan tekanan darah yang efektif. Masa kerja furosemid relatif pendek dan sering membutuhkan setidaknya dua kali pemberian. Sebagai alternatif, torsemid dapat digunakan.

Terapi Kombinasi

Dalam kombinasi beberapa obat, lebih baik melanjutkan kombinasi agen dengan mekanisme aksi yang berbeda. Pada kondisi ini, regimen tiga obat berupa ACE inhibitor atau ARB, calcium channel blocker dan diuretika tiazid cukup efektif dan dapat ditoleransi secara umum. Bisa juga ditambahkan beta blocker seperti bisoprolol jika heart rate > 85 kali/menit dan tidak ada kontra indikasi.

Antagonis Reseptor Mineralokortikoid

Antagonis reseptor mineralokortikoid seperti spironolacton memberi manfaat antihipertensi yang cukup berarti ketika ditambahkan pada regimen multidrug yang telah digunakan. Juga obat amilorid bertindak antagonis terhadap epithelial sodium channel pada duktus koligentes distal sehingga berfungsi sebagai antagonis aldosteron secara tidak langsung. 

Terapi Trombolitik pada Deep Vein Thrombosis (DVT)

Pemberian antikoagulan dapat melisiskan trombus secara cepat sehingga mencegah terjadinya VTE/DVT berulang. Akan tetapi dari studi meta analisis setelah diikuti selama 6 bulan ditemukan sejumlah trombosis residual yang berhubungan dengan timbulnya risiko VTE/DVT berulang. Antikoagulan tidak menyebabkan trombolisis tetapi hanya menghentikan propagasi dari trombus dan mencegah rekurensi. Oleh karena itu dipikirkan kemungkinan penggunaan trombolitik sebagai terapi DVT. Terapi tombolitik bisa dilakukan secara sistemik maupun lokal (catheter-directed  thrombolysis/CDT).

Terapi Trombolitik Sistemik

Trombolitik sistemik telah dipergunakan untuk melisiskan trombus, tetapi hal ini beresiko terjadinya perdarahan yang serius, seperti hematom peritoneal atau perdarahan intrakranial. Saat ini telah dipergunakan Urokinase dan rekombinan tissue plasminogen activator (r-TPA) sebagai obat pilihan trombolitik sistemik, akan tetapi beberapa pusat kesehatan juga menggunakan streptokinase dan alteplase. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa trombolitik sistemik memberikan hasil lisis yang lebih baik dan menurunkan risiko Post Thrombotic Syndrome (PTS). Pada studi acak terkontrol ditemukan lebih dari 50% bekuan darah lisis pada pasien DVT proksimal dewasa dengan pemberian trombolitik sistemik streptokinase dibandingkan heparin. Studi jangka panjang menunjukkan streptokinase secara signifikan menurunkan angka kejadian PST. begitu juga pemberian tissue plasminogen activator yang dapat melisikan bekuan darah > 50% dibandingkan heparin pada DVT proksimal dan menurunkan kejadian PST. Trombolitik sistemik direkomendasikan pada DVT proksimal yang ekstensif dengan gejala kurang dari 14 hari, status fungsional baik, angka harapan hidup lebih dari enam bulan, resiko perdarahan yang kecil sedangkan Catheter directed intrathrombus thrombolysis (CDT) tidak tersedia. Dari suatu data observasional menunjukkan bahwa pasien dengan DVT yang dilakukan CDT mempunyai risiko perdarahan dan PTS lebih kecil dibandingkan thrombolisis sistemik. Tetapi jika dibandingkan dengan terapi standar antikoagulan, CDT mempunyai risiko PTS yang lebih kecil, sedangkan resiko perdarahan lebih besar. Trombolitik sistemik baru direkomendasikan apabila CDT sulit atau tidak tersedia.

Catheter-Directed  Thrombolysis (CDT)

CDT merupakan suatu tindakan pemasukan agen trombolitik secara langsung ke trombus vena melalui kateter multiple side hole dengan menggunakan imaging sebagai guiding. Pada penelitian prospektif multisenter, pemberian CDT urokinase pada 473 pasien DVT iliofemoral 88% berhasil mengalami fibrinolisis. CDT lebih sering berhasil pada pasien baru dengan onset ≤ 10 – 14 hari dari keluhan. Keluhan PTS juga lebih rendah dibandingkan mendapat antikoagulan saja. CDT dengan streptokinase atau rtPA + antikoagulan memberikan hasil fungsi vena yang normal jika dibandingkan antikoagulan saja. CDT ternyata juga menimbulkan perdarahan mayor berkisar antara 2-4% dan agen rtPA paling kecil perdarahan mayornya bila dibandingkan urokinase. CDT digunakan pada pasien dengan phlegmasia cerulean dolens, pasien dengan trombus yang progresif atau gejala memburuk walaupun dengan terapi antikoagulan awal dan untuk mencegah PTS.

Beberapa literatur menunjukkan CDT dengan antikoagulan pada pasien DVT iliofemoral merupakan prosedur terapi yang dapat diterima oleh karena : 1. Terapi tunggal antikoagulan gagal untuk mencegah terjadinya PTS pada pasien dengan DVT proksimal. 2. Pasien dengan DVT iliofemoral mempunyai faktor resiko tinggi untuk terjadinya PTS dan kecacatan. 3. CDT sangat potensial untuk mencegah terjadinya PTS dan memberikan keuntungan dibandingkan bedah thrombectomy, systemic thrombolysis dan antikoagulan tunggal. 4. CDT secara cepat dapat mengurangi gejala dibandingkan antikoagulan tunggal dan menurunkan resiko terjadinya emboli paru. Tidak seperti bedah thrombectomy, CDT tidak memerlukan general anestesi, insisi bedah dan periode recovery yang tidak lama. CDT lebih efektif dibandingkan trombolisis sistemik oleh karena tidak membutuhkan dosis yang besar dan dapat dikombinasikan dengan ballon angioplasty atau stent. Pemasangan stent endovaskular pada saat dilakukan CDT dapat dilakukan pada kasus tertentu seperti adanya kelainan anatomi yang mendasari timbulnya DVT (May-Thurner Syndrome). Aspiration thrombectomy juga dapat dilakukan bersama CDT pada kasus tertentu. Dari beberapa penelitian case control study juga terbukti, CDT dapat mengurangi kemungkinan terjadinya PTS dan dapat meningkatkan angka harapan hidup setelah follow up selama 20 bulan dibandingkan penggunaan antikoagulan tunggal.  Dari penelitian single center randomized juga terbukti CDT dapat meningkatkan fungsi dari vena setelah terjadi DVT dan mengurangi keluhan DVT.

                Kerugian dari pemakaian CDT adalah peningkatan terjadinya resiko perdarahan, memerlukan monitoring yang ketat dan memerlukan biaya yang lebih mahal. Beberapa studi menunjukkan adanya resiko major perdarahan sebesar 8% dan perdarahan intrakranial sebesar 0,2% pada pasien dengan CDT.

Pengobatan / Terapi Deep Vein Thrombosis

Tujuan utama penatalaksanaan DVT adalah mengurangi keluhan, menghentikan perluasan trombus, mencegah terbentuknya trombosis ulangan. Segera setelah diagnosis DVT ditegakkan maka pengobatan antikoagulan harus segera diberikan dengan mempertimbangkan apakah terdapat kontraindikasi seperti perdarahan yang aktif, trombositopenia (platelet < 20.000/mm³) dan pasca operasi mayor. Pilihan rejimen penggunaan awal pada orang dewasa antara lain :

(1) Unfractionated Heparin (UFH) intravena dengan dosis bolus awal 80 IU /kg  diikuti oleh infus intravena kontinyu, dosis awal adalah 18 IU/kg/jam dengan dosis maksimal 40.000 IU/hari. Dengan penyesuaian dosis untuk target activated parsial thromboplastin time (aPTT) memanjang sesuai dengan tingkat plasma heparin 0,3-0,7 IU/mL aktivitas anti-faktor Xa selama 5 sampai 7 hari atau dengan kata lain aPTT diperpanjang 1,5-2 kali dari kontrol. aPTT harus diperiksa 4-6 jam setelah injeksi bolus awal dan 3 jam setelah penyesuaian dosis atau satu kali sehari jika target dosis terapi telah tercapai. Jika target APTT sudah tercapai maka penggunaan Unfractionated Heparin dapat dihentikan setelah 5 hari setelah penggunaannya bersama warfarin. Untuk pengobatan trombosis masif penggunaan heparin dapat diperpanjang sampai 7- 14 hari.

(2) Low Molecular Weight Heparins (LMWH) dengan injeksi subkutan, tanpa perlu pemeriksaan rutin anti-faktor Xa (rejimen seperti enoxaparin dua kali sehari dengan dosis 1 mg / kg atau sekali sehari dengan 1,5 mg / kg, dalteparin sekali sehari dengan dosis 200 IU / kg atau dua kali sehari pada 100 IU / kg, atau tinzaparin sekali sehari pada 175 anti-Xa IU / kg). Pada pasien yang sudah terdignosa DVT maka LMWH merupakan antikoagulan pilihan utama sebagai terapi awal DVT. Karena mempunyai farmakokinetik yang bisa diprediksi maka LMWH dapat diberikan secara subkutan tanpa perlu monitoring laboratorium. Pada kasus tertentu seperti adanya penyakit ginjal (kliren kreatinin < 30 ml/menit), obesitas dan kehamilan dianjurkan pemeriksaan level anti-Xa empat jam setelah pemberian LMWH atau diganti dengan UFH.

 (3) Fondaparinux dengan injeksi subkutan sekali sehari dengan dosis  5 mg untuk pasien dengan berat 50 kg, 7,5 mg untuk pasien beratnya 50 sampai 100 kg, atau 10 mg untuk pasien dengan berat badan lebih dari 100 kg. Pada anak-anak, pemberian dosis berdasarkan berat badan dari rejimen dan bervariasi sesuai dengan usia pasien. Untuk pasien yang dicurigai mengalami heparin-induced thrombocytopenia, maka direkomendasikan untuk terapi antikoagulan awal direct thrombin inhibitors intravena (seperti argatroban, lepirudin).

 LMWH atau UFH harus diberikan selama minimal 5-7 hari atau lebih lama pada pasien yang memiliki penyakit berat (misalnya, DVT iliofemoral atau emboli paru masif). Terapi antikoagulan oral dapat dimulai pada hari pertama pengobatan dan LMWH / UFH tidak boleh dihentikan sampai INR telah tercapai sedikitnya 2.0 selama 2 hari berturut-turut. Pemeriksaan platelet dapat dilakukan pada 5 sampai 7 hari untuk memeriksa heparin-induced trombositopenia jika pasien tersebut menerima UFH.

Terapi Antikoagulan Jangka Panjang

Untuk terapi anti koagulan jangka panjang pasien DVT biasanya diberikan warfarin secara oral dimulai saat terapi antikoagulan awal diberikan. Pemberian warfarin dimulai dengan dosis 5 -7,5 mg. Ada juga yang memulai dosis 10 mg untuk usia < 60 tahun atau pasien rawat jalan dan 5 mg untuk pasien > 60 tahun atau dirawat inap. Target dosis warfarin yang diberikan adalah International Normalized Ratio (INR) mencapai ≥ 2,0 selama sedikitnya 24 jam kemudian dipertahankan antara 2,0-3,0. Terapi direct thrombin inhibitor secara oral seperti dabigatran mempunyai keamanan dan efektivitas yang sama dengan warfarin untuk tromboemboli vena akut dan tidak membutuhkan monitoring laboratorium.

Lamanya pemberian antikoagulan terbagi menjadi tiga kelompok yaitu :

1. Secara umum antikoagulan aman dihentikan setelah 3 bulan pada pasien dengan episode pertama DVT yang berhubungan dengan faktor risiko mayor yang reversibel (seperti pembedahan atau trauma).

2. Pasien dengan DVT berulang atau DVT yang penyebabnya tidak diketahui harus menjalani terapi dengan durasi tanpa batas dan secara periodik dinilai risiko dan keuntungan dari terapi tersebut.

3. Pada pasien kanker dengan DVT, terapi awal harus dipertimbangkan LMWH sebagai monoterapi selama paling sedikit 3 – 6 bulan atau selama kanker tersebut diterapi (seperti pemberian kemotrapi). Tetapi jika ada halangan untuk pemberian LMWH, pemberian warfarin dengan target INR 2,0-3,0 merupakan alternatif pilihan. Penggunaan direct thrombin inhibitors untuk terapi awal dan terapi jangka panjang telah menunjukkan hal yang menjanjikan.

Obat Antikoagulan Lainnya

Dabigatran merupakan direct thrombin inhibitor yang selektif dan dapat diberikan secara per oral. Saat ini Dabigatran dapat digunakan sebagai pencegahan terjadinya venous tromboemboli (VTE) setelah pembedahan arthroplasty lutut dan pinggul, terapi VTE, mencegah stroke dan emboli sistemik pada pasien Atrial fibrilasi nonvalvular. Dosis yang dapat diberikan 150-220 mg sekali sehari untuk mencegah terjadinya VTE dan 150 mg dua kali sehari sebagai terapi VTE. Pada penelitian yang dilakukan oleh Schulman dkk Dabigatran mempunyai effektifitas dan tingkat keamanan yang setara dengan warfarin serta penggunaan Dabigatran tidak memerlukan monitoring laboratorium.

Rivaroxaban merupakan direct faktor Xa inhibitor yang sudah disetujui penggunaannya di beberapa negara sebagai pencegahan VTE pada pasien yang menjalani pembedahan pinggul dan lutut. Obat ini masih dikembangkan lagi sebagai terapi VTE dan pencegahan acute ischemic attack pada pasien atrial fibrilasi. Pada penelitian klinis fase 3 Rivaroxaban terbukti lebih efektif dibandingkan enoxoparin dalam mencegah DVT pada pasien pembedaan pinggul dan lutut dan lebih efektif dibandingkan plasebo untuk terapi DVT dan emboli paru setelah pemberian 6-12 bulan. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg sekali sehari pada pembedahan orthopedic major dan 20 mg sekali sehari sebagai pencegahan sekunder VTE.

Terapi Pembedahan Trombektomi

Pembedahan trombektomi merupakan prosedur terapi yang penting dalam pencegahan terjadinya sequele yang berat akibat komplikasi trombosis pada pasien sehat dan mencegah nekrosis vena pada pasien dengan phlegmasia cerulea dolens. Pembedahan trombektomi juga diindikasikan pada lesi yang tidak dapat dilakukan pemasangan kateter, lesi dimana sukar dihancurkan, terdapat kontraindikasi trombolitik atau antikoagulan serta gagal trombolitik.

Dengan anestesi umum, trombus pada vena iliaka dikeluarkan menggunakan kateter embolectomy fogarty, trombus pada daerah perifer dikeluarkan dengan teknik antegrade (teknik Milky / Esmarch bandage). Kemudian dilakukan dilatasi balon atau stenting untuk kompresi vena iliaka. Setelah pembedahan, heparin dapat diberikan selama 5 hari dan pemberian warfarin harus dimulai 1 hari setelah operasi dan dilanjutkan sampai 6 bulan setelah pembedahan. Pembedahan paling baik dilakukan kurang dari 7 hari setelah onset DVT untuk mendapatkan hasil yang lebih baik. Hasil dari bedah trombectomy kemudian dapat dievaluasi dengan menggunakan venografi.