Hipertensi Resisten

 Hipertensi Resisten adalah tekanan darah yang berada di atas target terapi walaupun telah menggunakan tiga jenis obat anti hipertensi dari golongan yang berbeda yang salah satunya adalah diuretik dan semua obat telah diberikan dalam dosis yang optimal. Hipertensi resisten juga meliputi penderita dengan tekanan darah yang terkontrol dengan penggunaan lebih dari 3 obat antihipertensi.

Prevalensi hipertensi resisten belum diketahui dengan pasti, namun diperkirakan mengenai 5-30% dari keseluruhan penderita hipertensi. Penderita dengan hipertensi resisten memiliki peningkatan risiko terjadinya stroke, aneurisma aorta, infark miokard, gagal jantung kongestif dan kegagalan ginjal dibandingkan dengan penderita hipertensi lainnya.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya hipertensi resisten

Sejumlah faktor dikaitkan terhadap terjadinya hipetensi resisten antara lain :

Faktor Genetik

Pada hipetensi resisten terdapat varian gen 2β dan γ ENaC (epithelial sodium channel) secara signifikan lebih sering dijumpai dibandingkan dengan penderita normotensi. Selain itu enzim CYP3A5 (11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2) yang berperan pada metabolisme kortisol dan kortikosteron dikaitkan dengan ras Amerika-Afrika dengan hipertensi yang sulit mencapai target tekanan darah.

Faktor Gaya Hidup

Obesitas

Mekanisme hipertensi akibat obesitas cukup kompleks meliputi gangguan ekskresi natrium, peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis dan aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron.

Konsumsi Alkohol

Dalam suatu analisis cross-sectional pada penderita dewasa dengan ras Cina yang mengkonsumsi > 30 gelas akohol seminggu, risiko terjadinya hipertensi meningkat dari 12 menjadi 14%.

Faktor terkait Retensi Cairan

Retensi cairan dan status volume yang berlebih akibat kelainan pada ginjal dan terapi diuretika yang tidak adekuat dapat menyebabkan hipertensi resisten.

Penyebab terkait Obat-obatan

Beberapa agen farmakologis seperti nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), aspirin dan asetaminofen dapat meningkatkan tekanan darah dan berkontribusi terhadap resistensi terapi. Obat-obatan lainnya yang dapat memperburuk kontrol tekanan darah meliputi agen simpatomimetik seperti dekongestan dan berbagai pil diet, siklosporin, takrolimus, amphetamine-like stimulants, modafinil, kontrasepsi hormonal dan steroid.

Penyebab Sekunder

Obstructive Sleep Apnea (OSA)

OSA yang tidak diterapi berkaitan erat dengan terjadinya hipertensi. hipoksemia yang intermiten dan/atau peningkatan resistensi jalan napas bagian atas terkait OSA menginduksi peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis yang akan meningkatkan tekanan darah melalui peningkatan curah jantung dan resistensi perifer serta peningkatan retensi cairan.

Aldosteronisme Primer

Aldosteronisme primer cukup sering pada penderita hipertensi resisten dengan prevalensi sekitar 20%.

Feokromositoma

Terjadi peningkatan dan derajat variabilitas tekanan darah berhubungan dengan kadar sekresi norepinefrin oleh feokromositoma

Sindroma Cushing

Hipertensi terjadi pada 70 hingga 90% penderita dengan sindroma Cushing. Mekanisme utama terjadinya hipertensi pada sindroma Cushing adalah stimulasi yang berlebihan dari reseptor mineralokortikoid nonselektif oleh kortisol.

Kelainan Parenkim Ginjal

Resistensi terapi pada penderita dengan gagal ginjal dikaitkan dengan peningkatan retensi cairan dan natrium serta ekspansi volume intravaskular.

Stenosis Arteri Renalis

Lebih dari 90% stenosis arteri renalis merupakan akibat dari aterosklerosis.

Diabetes Melitus

Efek patofisiologis terkait insulin resisten yang dapat berkontribusi terhadap perburukan hipertensi meliputi peningkatan saraf simpatis, proliferasi sel otot polos vaskular dan peningkatan retensi natrium. 

Terapi

Terapi ditujukan pada identifikasi dan mengembalikan faktor pola hidup terkait resistensi terapi, diagnosis yang akurat, dan terapi yang tepat terhadap penyebab sekunder hipertensi serta penggunaan regimen multi-drug yang efektif .

Terapi non farmakologi :

 Perbaikan pola hidup meliputi penurunan berat badan, olahraga yang teratur, diet tinggi serat, rendah lemak, rendah garam, dan pembatasan asupan alkohol harus dilakukan. Obat-obatan yang berpotensi menyebabkan resistensi terapi harus dihindari.

Terapi penyebab sekunder

Optimalisasi Ketaatan Penderita

Ketaatan terapi menurun bila jumlah obat yang harus dikonsumsi semakin banyak, jadual dan dosisnya rumit, serta harganya mahal. Regimen yang diresepkan harus sesederhana mungkin mencakup penggunaan kombinasi obat dengan durasi kerja panjang untuk menurunkan jumlah pil yang diresepkan dan memungkinkan jadual yang sederhana.

Terapi Farmakologis

Terapi Diuretika

Pada kebanyakan penderita penggunaan diuretika tiazide durasi kerja panjang dapat sangat efektif. Pada penderita dengan gagal ginjal,  furosemid dapat bermanfaat dalam kontrol volume dan tekanan darah yang efektif. Masa kerja furosemid relatif pendek dan sering membutuhkan setidaknya dua kali pemberian. Sebagai alternatif, torsemid dapat digunakan.

Terapi Kombinasi

Dalam kombinasi beberapa obat, lebih baik melanjutkan kombinasi agen dengan mekanisme aksi yang berbeda. Pada kondisi ini, regimen tiga obat berupa ACE inhibitor atau ARB, calcium channel blocker dan diuretika tiazid cukup efektif dan dapat ditoleransi secara umum. Bisa juga ditambahkan beta blocker seperti bisoprolol jika heart rate > 85 kali/menit dan tidak ada kontra indikasi.

Antagonis Reseptor Mineralokortikoid

Antagonis reseptor mineralokortikoid seperti spironolacton memberi manfaat antihipertensi yang cukup berarti ketika ditambahkan pada regimen multidrug yang telah digunakan. Juga obat amilorid bertindak antagonis terhadap epithelial sodium channel pada duktus koligentes distal sehingga berfungsi sebagai antagonis aldosteron secara tidak langsung. 

Terapi Trombolitik pada Deep Vein Thrombosis (DVT)

Pemberian antikoagulan dapat melisiskan trombus secara cepat sehingga mencegah terjadinya VTE/DVT berulang. Akan tetapi dari studi meta analisis setelah diikuti selama 6 bulan ditemukan sejumlah trombosis residual yang berhubungan dengan timbulnya risiko VTE/DVT berulang. Antikoagulan tidak menyebabkan trombolisis tetapi hanya menghentikan propagasi dari trombus dan mencegah rekurensi. Oleh karena itu dipikirkan kemungkinan penggunaan trombolitik sebagai terapi DVT. Terapi tombolitik bisa dilakukan secara sistemik maupun lokal (catheter-directed  thrombolysis/CDT).

Terapi Trombolitik Sistemik

Trombolitik sistemik telah dipergunakan untuk melisiskan trombus, tetapi hal ini beresiko terjadinya perdarahan yang serius, seperti hematom peritoneal atau perdarahan intrakranial. Saat ini telah dipergunakan Urokinase dan rekombinan tissue plasminogen activator (r-TPA) sebagai obat pilihan trombolitik sistemik, akan tetapi beberapa pusat kesehatan juga menggunakan streptokinase dan alteplase. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa trombolitik sistemik memberikan hasil lisis yang lebih baik dan menurunkan risiko Post Thrombotic Syndrome (PTS). Pada studi acak terkontrol ditemukan lebih dari 50% bekuan darah lisis pada pasien DVT proksimal dewasa dengan pemberian trombolitik sistemik streptokinase dibandingkan heparin. Studi jangka panjang menunjukkan streptokinase secara signifikan menurunkan angka kejadian PST. begitu juga pemberian tissue plasminogen activator yang dapat melisikan bekuan darah > 50% dibandingkan heparin pada DVT proksimal dan menurunkan kejadian PST. Trombolitik sistemik direkomendasikan pada DVT proksimal yang ekstensif dengan gejala kurang dari 14 hari, status fungsional baik, angka harapan hidup lebih dari enam bulan, resiko perdarahan yang kecil sedangkan Catheter directed intrathrombus thrombolysis (CDT) tidak tersedia. Dari suatu data observasional menunjukkan bahwa pasien dengan DVT yang dilakukan CDT mempunyai risiko perdarahan dan PTS lebih kecil dibandingkan thrombolisis sistemik. Tetapi jika dibandingkan dengan terapi standar antikoagulan, CDT mempunyai risiko PTS yang lebih kecil, sedangkan resiko perdarahan lebih besar. Trombolitik sistemik baru direkomendasikan apabila CDT sulit atau tidak tersedia.

Catheter-Directed  Thrombolysis (CDT)

CDT merupakan suatu tindakan pemasukan agen trombolitik secara langsung ke trombus vena melalui kateter multiple side hole dengan menggunakan imaging sebagai guiding. Pada penelitian prospektif multisenter, pemberian CDT urokinase pada 473 pasien DVT iliofemoral 88% berhasil mengalami fibrinolisis. CDT lebih sering berhasil pada pasien baru dengan onset ≤ 10 – 14 hari dari keluhan. Keluhan PTS juga lebih rendah dibandingkan mendapat antikoagulan saja. CDT dengan streptokinase atau rtPA + antikoagulan memberikan hasil fungsi vena yang normal jika dibandingkan antikoagulan saja. CDT ternyata juga menimbulkan perdarahan mayor berkisar antara 2-4% dan agen rtPA paling kecil perdarahan mayornya bila dibandingkan urokinase. CDT digunakan pada pasien dengan phlegmasia cerulean dolens, pasien dengan trombus yang progresif atau gejala memburuk walaupun dengan terapi antikoagulan awal dan untuk mencegah PTS.

Beberapa literatur menunjukkan CDT dengan antikoagulan pada pasien DVT iliofemoral merupakan prosedur terapi yang dapat diterima oleh karena : 1. Terapi tunggal antikoagulan gagal untuk mencegah terjadinya PTS pada pasien dengan DVT proksimal. 2. Pasien dengan DVT iliofemoral mempunyai faktor resiko tinggi untuk terjadinya PTS dan kecacatan. 3. CDT sangat potensial untuk mencegah terjadinya PTS dan memberikan keuntungan dibandingkan bedah thrombectomy, systemic thrombolysis dan antikoagulan tunggal. 4. CDT secara cepat dapat mengurangi gejala dibandingkan antikoagulan tunggal dan menurunkan resiko terjadinya emboli paru. Tidak seperti bedah thrombectomy, CDT tidak memerlukan general anestesi, insisi bedah dan periode recovery yang tidak lama. CDT lebih efektif dibandingkan trombolisis sistemik oleh karena tidak membutuhkan dosis yang besar dan dapat dikombinasikan dengan ballon angioplasty atau stent. Pemasangan stent endovaskular pada saat dilakukan CDT dapat dilakukan pada kasus tertentu seperti adanya kelainan anatomi yang mendasari timbulnya DVT (May-Thurner Syndrome). Aspiration thrombectomy juga dapat dilakukan bersama CDT pada kasus tertentu. Dari beberapa penelitian case control study juga terbukti, CDT dapat mengurangi kemungkinan terjadinya PTS dan dapat meningkatkan angka harapan hidup setelah follow up selama 20 bulan dibandingkan penggunaan antikoagulan tunggal.  Dari penelitian single center randomized juga terbukti CDT dapat meningkatkan fungsi dari vena setelah terjadi DVT dan mengurangi keluhan DVT.

                Kerugian dari pemakaian CDT adalah peningkatan terjadinya resiko perdarahan, memerlukan monitoring yang ketat dan memerlukan biaya yang lebih mahal. Beberapa studi menunjukkan adanya resiko major perdarahan sebesar 8% dan perdarahan intrakranial sebesar 0,2% pada pasien dengan CDT.

Pengobatan / Terapi Deep Vein Thrombosis

Tujuan utama penatalaksanaan DVT adalah mengurangi keluhan, menghentikan perluasan trombus, mencegah terbentuknya trombosis ulangan. Segera setelah diagnosis DVT ditegakkan maka pengobatan antikoagulan harus segera diberikan dengan mempertimbangkan apakah terdapat kontraindikasi seperti perdarahan yang aktif, trombositopenia (platelet < 20.000/mm³) dan pasca operasi mayor. Pilihan rejimen penggunaan awal pada orang dewasa antara lain :

(1) Unfractionated Heparin (UFH) intravena dengan dosis bolus awal 80 IU /kg  diikuti oleh infus intravena kontinyu, dosis awal adalah 18 IU/kg/jam dengan dosis maksimal 40.000 IU/hari. Dengan penyesuaian dosis untuk target activated parsial thromboplastin time (aPTT) memanjang sesuai dengan tingkat plasma heparin 0,3-0,7 IU/mL aktivitas anti-faktor Xa selama 5 sampai 7 hari atau dengan kata lain aPTT diperpanjang 1,5-2 kali dari kontrol. aPTT harus diperiksa 4-6 jam setelah injeksi bolus awal dan 3 jam setelah penyesuaian dosis atau satu kali sehari jika target dosis terapi telah tercapai. Jika target APTT sudah tercapai maka penggunaan Unfractionated Heparin dapat dihentikan setelah 5 hari setelah penggunaannya bersama warfarin. Untuk pengobatan trombosis masif penggunaan heparin dapat diperpanjang sampai 7- 14 hari.

(2) Low Molecular Weight Heparins (LMWH) dengan injeksi subkutan, tanpa perlu pemeriksaan rutin anti-faktor Xa (rejimen seperti enoxaparin dua kali sehari dengan dosis 1 mg / kg atau sekali sehari dengan 1,5 mg / kg, dalteparin sekali sehari dengan dosis 200 IU / kg atau dua kali sehari pada 100 IU / kg, atau tinzaparin sekali sehari pada 175 anti-Xa IU / kg). Pada pasien yang sudah terdignosa DVT maka LMWH merupakan antikoagulan pilihan utama sebagai terapi awal DVT. Karena mempunyai farmakokinetik yang bisa diprediksi maka LMWH dapat diberikan secara subkutan tanpa perlu monitoring laboratorium. Pada kasus tertentu seperti adanya penyakit ginjal (kliren kreatinin < 30 ml/menit), obesitas dan kehamilan dianjurkan pemeriksaan level anti-Xa empat jam setelah pemberian LMWH atau diganti dengan UFH.

 (3) Fondaparinux dengan injeksi subkutan sekali sehari dengan dosis  5 mg untuk pasien dengan berat 50 kg, 7,5 mg untuk pasien beratnya 50 sampai 100 kg, atau 10 mg untuk pasien dengan berat badan lebih dari 100 kg. Pada anak-anak, pemberian dosis berdasarkan berat badan dari rejimen dan bervariasi sesuai dengan usia pasien. Untuk pasien yang dicurigai mengalami heparin-induced thrombocytopenia, maka direkomendasikan untuk terapi antikoagulan awal direct thrombin inhibitors intravena (seperti argatroban, lepirudin).

 LMWH atau UFH harus diberikan selama minimal 5-7 hari atau lebih lama pada pasien yang memiliki penyakit berat (misalnya, DVT iliofemoral atau emboli paru masif). Terapi antikoagulan oral dapat dimulai pada hari pertama pengobatan dan LMWH / UFH tidak boleh dihentikan sampai INR telah tercapai sedikitnya 2.0 selama 2 hari berturut-turut. Pemeriksaan platelet dapat dilakukan pada 5 sampai 7 hari untuk memeriksa heparin-induced trombositopenia jika pasien tersebut menerima UFH.

Terapi Antikoagulan Jangka Panjang

Untuk terapi anti koagulan jangka panjang pasien DVT biasanya diberikan warfarin secara oral dimulai saat terapi antikoagulan awal diberikan. Pemberian warfarin dimulai dengan dosis 5 -7,5 mg. Ada juga yang memulai dosis 10 mg untuk usia < 60 tahun atau pasien rawat jalan dan 5 mg untuk pasien > 60 tahun atau dirawat inap. Target dosis warfarin yang diberikan adalah International Normalized Ratio (INR) mencapai ≥ 2,0 selama sedikitnya 24 jam kemudian dipertahankan antara 2,0-3,0. Terapi direct thrombin inhibitor secara oral seperti dabigatran mempunyai keamanan dan efektivitas yang sama dengan warfarin untuk tromboemboli vena akut dan tidak membutuhkan monitoring laboratorium.

Lamanya pemberian antikoagulan terbagi menjadi tiga kelompok yaitu :

1. Secara umum antikoagulan aman dihentikan setelah 3 bulan pada pasien dengan episode pertama DVT yang berhubungan dengan faktor risiko mayor yang reversibel (seperti pembedahan atau trauma).

2. Pasien dengan DVT berulang atau DVT yang penyebabnya tidak diketahui harus menjalani terapi dengan durasi tanpa batas dan secara periodik dinilai risiko dan keuntungan dari terapi tersebut.

3. Pada pasien kanker dengan DVT, terapi awal harus dipertimbangkan LMWH sebagai monoterapi selama paling sedikit 3 – 6 bulan atau selama kanker tersebut diterapi (seperti pemberian kemotrapi). Tetapi jika ada halangan untuk pemberian LMWH, pemberian warfarin dengan target INR 2,0-3,0 merupakan alternatif pilihan. Penggunaan direct thrombin inhibitors untuk terapi awal dan terapi jangka panjang telah menunjukkan hal yang menjanjikan.

Obat Antikoagulan Lainnya

Dabigatran merupakan direct thrombin inhibitor yang selektif dan dapat diberikan secara per oral. Saat ini Dabigatran dapat digunakan sebagai pencegahan terjadinya venous tromboemboli (VTE) setelah pembedahan arthroplasty lutut dan pinggul, terapi VTE, mencegah stroke dan emboli sistemik pada pasien Atrial fibrilasi nonvalvular. Dosis yang dapat diberikan 150-220 mg sekali sehari untuk mencegah terjadinya VTE dan 150 mg dua kali sehari sebagai terapi VTE. Pada penelitian yang dilakukan oleh Schulman dkk Dabigatran mempunyai effektifitas dan tingkat keamanan yang setara dengan warfarin serta penggunaan Dabigatran tidak memerlukan monitoring laboratorium.

Rivaroxaban merupakan direct faktor Xa inhibitor yang sudah disetujui penggunaannya di beberapa negara sebagai pencegahan VTE pada pasien yang menjalani pembedahan pinggul dan lutut. Obat ini masih dikembangkan lagi sebagai terapi VTE dan pencegahan acute ischemic attack pada pasien atrial fibrilasi. Pada penelitian klinis fase 3 Rivaroxaban terbukti lebih efektif dibandingkan enoxoparin dalam mencegah DVT pada pasien pembedaan pinggul dan lutut dan lebih efektif dibandingkan plasebo untuk terapi DVT dan emboli paru setelah pemberian 6-12 bulan. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg sekali sehari pada pembedahan orthopedic major dan 20 mg sekali sehari sebagai pencegahan sekunder VTE.

Terapi Pembedahan Trombektomi

Pembedahan trombektomi merupakan prosedur terapi yang penting dalam pencegahan terjadinya sequele yang berat akibat komplikasi trombosis pada pasien sehat dan mencegah nekrosis vena pada pasien dengan phlegmasia cerulea dolens. Pembedahan trombektomi juga diindikasikan pada lesi yang tidak dapat dilakukan pemasangan kateter, lesi dimana sukar dihancurkan, terdapat kontraindikasi trombolitik atau antikoagulan serta gagal trombolitik.

Dengan anestesi umum, trombus pada vena iliaka dikeluarkan menggunakan kateter embolectomy fogarty, trombus pada daerah perifer dikeluarkan dengan teknik antegrade (teknik Milky / Esmarch bandage). Kemudian dilakukan dilatasi balon atau stenting untuk kompresi vena iliaka. Setelah pembedahan, heparin dapat diberikan selama 5 hari dan pemberian warfarin harus dimulai 1 hari setelah operasi dan dilanjutkan sampai 6 bulan setelah pembedahan. Pembedahan paling baik dilakukan kurang dari 7 hari setelah onset DVT untuk mendapatkan hasil yang lebih baik. Hasil dari bedah trombectomy kemudian dapat dievaluasi dengan menggunakan venografi.