Peran PCSK9 dalam Pengendalian Kolesterol LDL

 PCSK9: "Kunci" yang Mengatur Kadar Kolesterol LDL

Untuk memahami terapi baru, kita harus memahami dulu peran PCSK9. Secara alami, hati kita memiliki reseptor (LDLR) yang bertugas "menangkap" kolesterol LDL dari darah untuk diurai. Normalnya, reseptor ini didaur ulang dan digunakan kembali.
Di sinilah PCSK9 berperan. Protein ini mengikat reseptor LDL (LDLR) dan mengarahkannya untuk dihancurkan di dalam sel hati, alih-alih didaur ulang. Akibatnya, jumlah reseptor di permukaan hati berkurang, sehingga kemampuan hati untuk membersihkan kolesterol LDL dari darah menurun, dan kadar LDL-C dalam darah pun meningkat.

Dari Genetika ke Terapi: Memanfaatkan Kelemahan Alamiah
Penelitian genetika mengungkap insight penting:

• Mutasi Gain-of-Function (GoF) pada gen PCSK9 membuat protein ini terlalu aktif, menyebabkan reseptor LDLR hancur lebih banyak dan kadar LDL-C menjadi sangat tinggi.

• Sebaliknya, individu dengan Mutasi Loss-of-Function (LoF) memiliki kadar PCSK9 yang rendah. Reseptor LDLR mereka lebih banyak dan aktif, sehingga kadar LDL-C mereka sangat rendah dan memiliki risiko penyakit jantung yang jauh lebih rendah, tanpa efek samping berarti dari kolesterol yang sangat rendah ini.
  Penemuan ini menjadikan PCSK9 sebagai target terapi yang ideal. Jika aktivitas PCSK9 bisa ditekan, maka jumlah reseptor LDLR akan meningkat, dan kadar LDL-C akan turun.

Evolusi Terapi Penurun LDL-C: Dari Statin ke Pendekatan Inovatif
Terapi awal seperti statin bekerja dengan meningkatkan jumlah reseptor LDLR di hati. Namun, respons pasien bervariasi dan banyak yang tidak mencapai target.
Terapi yang lebih spesifik kemudian dikembangkan:

1. Antibodi Monoklonal anti-PCSK9 (seperti Evolocumab & Alirocumab): Obat ini seperti "penjebak" yang menyuntikkan antibodi untuk mengikat dan menetralkan protein PCSK9 yang beredar di darah, mencegahnya menghancurkan reseptor LDLR. Efektif, tetapi membutuhkan suntikan setiap 2 atau 4 minggu.

2. Inclisiran: Terapi siRNA Pertama untuk Menurunkan LDL-C
   Inclisiran mewakili lompatan teknologi dengan pendekatan yang berbeda. Ia bukan menetralkan protein PCSK9 yang sudah ada, tetapi mencegah produksi protein PCSK9 itu sendiri di dalam sel hati.

Bagaimana Cara Kerja Inclisiran?
Inclisiran adalah molekul small-interfering RNA (siRNA) yang dirancang khusus:

• Delivery yang Cerdas: Inclisiran dikonjugasi dengan molekul GalNAc, yang bertindak seperti "kode pos" yang mengantarnya langsung ke sel hati.

• Memicu Mekanisme Alami (RNA Interference): Begitu masuk ke sel hati, Inclisiran memanfaatkan jalur alami sel yang disebut RNA interference (RNAi). Ia membimbing mesin seluler untuk secara spesifik mengenali dan menghancurkan mRNA (cetakan biru) yang digunakan untuk memproduksi protein PCSK9.

• Efek Jangka Panjang: Dengan berkurangnya "cetakan biru" PCSK9, produksi protein PCSK9 pun terhambat untuk waktu yang lama. Ini menjelaskan mengapa Inclisiran hanya membutuhkan suntikan dua kali setahun (setelah dosis awal dan pada bulan ketiga) untuk mempertahankan penurunan LDL-C yang stabil dan signifikan (bisa mencapai ~50%).

• Profil yang Menguntungkan: Inclisiran memiliki kemungkinan interaksi obat yang sangat rendah 

Kesimpulan
Pemahaman tentang pathway PCSK9 telah membuka era baru dalam terapi penurun lipid. Inclisiran, sebagai terapi siRNA pertama, menawarkan pendekatan yang inovatif dengan:

• Mekanisme kerja yang mendasar (mencegah produksi PCSK9).

• Efisiensi pengobatan yang tinggi (cukup dua kali setahun).

• Efektivitas yang terbukti dalam menurunkan LDL-C secara signifikan.

Kehadiran terapi seperti Inclisiran adalah harapan baru, terutama bagi pasien risiko sangat tinggi yang tidak mencapai target LDL-C dengan terapi konvensional, sehingga dapat membantu mengurangi risiko kejadian kardiovaskular di masa depan.